Chantelle F. Sephton, Ph.D.
Professeure agrégé
Université Laval
Centre de Recherche CERVO
Recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour ralentir ou prévenir le développement de maladies neurodégénératives graves
Le programme de recherche de la Pre Chantelle Sephton vise à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour ralentir ou enrayer le développement de maladies dévastatrices comme la sclérose latérale amyotrophique et la démence fronto-temporale. La Pre Sephton s’intéresse particulièrement au rôle de deux protéines, nommées TDP-43 et FUS, qui se lient à l’ARN, le matériel génétique qui est utilisé pour produire des protéines. Ces protéines de liaison à l’ARN jouent un rôle crucial pour contrôler la production d’autres protéines, essentielles au bon fonctionnement des neurones.
La recherche de la Pre Sephton vise à comprendre le rôle de FUS et TDP-43 dans la régulation de la production de protéines nécessaire pour la formation de connexions entre les neurones. La perte de connexions, ou synapses, est un événement central dans le développement de maladies neurodégénératives.
Une meilleure compréhension des mécanismes de production et de maintien de synapses et de neurones en santé permettra d’identifier des cibles d’intervention qui pourraient permettre de ralentir la perte de fonction associée aux maladies neurodégénératives.
L'incidence de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la démence lobaire fronto-temporale (DFT) sont en croissance dans la population âgée du Québec. A partir du moment du diagnostic, l'espérance de vie des patients se situe entre deux à dix ans. Le manque de compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents à ces maladies limite grandement le développement de remèdes ou thérapies efficaces. La perte de synapses semble être un événement précoce dans le processus pathologique qui se produit avant la neurodégénérescence. Malgré cela, peu d'études systémiques examinent comment la perte de synapse survient, ou comment les protéines associées à des maladies contribuent à la perte de la communication synaptique. Les protéines de liaison d'ARN sont essentiels pour maintenir l'homéostasie synaptique. Mon programme de recherche examine comment les protéines liant l'ARN, TDP-43 et FUS, régulent la production de protéines essentielles importantes pour la fonction des neurones en bonne santé. Nous allons étudier cela en utilisant nos modèles de souris et de la culture des neurones employant des techniques de biochimie et d'imagerie. Notre objectif est d'avoir une meilleure compréhension de la régulation de l'ARN et de son rôle dans le maintien des neurones. Le but de ma recherche est de rechercher et d'identifier les meilleures cibles pour le développement de médicaments pour ralentir ou empêcher la neurodégénérescence. Trouver de meilleurs traitements auront un impact à la fois les personnes qui souffrent de ces maladies et de leurs familles.
Research Assistants:
Laetitia Marcadet, PhD
Graduate Students:
Mari Carmen Pelaez, PhD student
Bastien Glasson, PhD student
Jean-Michel Bellavance-MSc student
Pauline Gelon-MSc student
Antoine Desmeules-MSc student
Violina Dorogan-MSc student Université de Sorbonne
Undergraduate Students:
Joséphine Sacy-Richer-NSERC undergraduate scholar
Pelaez, M.C*., Desmeules A.*, Gelon P.A.*, Glasson B.*, Marcadet L.*, Rodgers A.*, Phaneuf D., Pozzi S., Dutchak P.A., Julien J, Sephton C.F. Neuronal dysfunction caused by FUSR521G promotes ALS-associated phenotypes that are attenuated by NF-B inhibition. Resubmitted to Acta Neuropath. Comm. Aug 2023
Aggarwal G., Banerjee S., Jones S.A., Pavlack M., Benchaar Y.*, Bélanger J.*, Sévigny M.*, Smith D.M., Niehoff M.L., de Vera I.M., Petkau T.L., Leavitt B.R., Ling K., Jafar-Nejad P., Rigo F., Morley J.E., Farr S.A., Dutchak P.A., Sephton C.F., Nguyen A.D. (2022). Antisense oligonucleotide-based therapeutic strategy for progranulin-deficient frontotemporal dementia. Submitted to the Journal of Biological Chemistry. Biorxiv: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.01.12.476053v3.full
Nicolas G., Sévigny M*., Lecoquierre F., Marguet F., Deschênes A., Peláez M.C.*, Feuillette S., Audebrand A., Lecourtois M., Rousseau S., Richard A., Cassinari K., Deranmecourt V., Dyckaerts C., Bonland A., Deleuze J., Echavarria J.C., Gelp E., Akiyama H., Kawakami I., Wong T.H., Van Rooij J., Van Swieten J.C., Campion D., Dutchak P.A., Wallon D., Lavoie-Cardinal F., Laquerrière A., Lecrux-Rovelet A., Sephton C.F. (2022). A postzygotic de novo NCDN mutation identified in a sporadic FTLD patient results in Neurochondrin haploinsufficiency and altered FUS granule dynamics. Acta Neuropathologica Communications. 10(1): 20
Gelon P.A.*, Dutchak P.A., Sephton, C.F. (2022). Synaptic dysfunction in ALS and FTD: anatomical and molecular changes provide insights into mechanisms of disease. Frontiers in Molecular Neuroscience. 15:1000183
Hui J.B., Hernandez J.C., Pelaez M.C.*, Sévigny M.*, Venkatasubrmani J.P., Proulx C.D., Sephton C.F., Dutchak P.A. (2022). NPRL2 inhibition of mTORC1 controls sodium channel-dependent action potentials and brain amino acid homeostasis. eNeuro. 9(2): 0317-21
Sévigny, M., Bourdeau Julien I., Venkatasubrmani J.P., Hui, J.B., Dutchak P.A, Sephton C.F. FUS contributes to mTOR-dependent inhibition of translation. Journal of Biological Chemistry. (2020) 295 (52), 18459-18473. https://www.jbc.org/content/295/52/18459.full.pdf
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Sephton C.F., Tang A., Brooks M., West J., Kulkarni A., Stubblefield J., Liu Y., Zhang M.Q., Green C.B., Huber K.M., Huang E.J., Herz J., Yu G., Activity-Dependent FUS Dysregulation Disrupts Synaptic Homeostasis at Dendritic Spines. (2014) Proceedings of the National Academy of Sciences. 111(44): E4769-78. https://www.pnas.org/content/pnas/111/44/E4769.full.pdf
Sephton C.F., Cenik, C., Kucukural A., Dammer E.B., Cenik B., Han Y., Dewey C.M., Roth F.P., Herz J., Peng J., Moore M.J., Yu G Identification of Neuronal RNA Targets of TDP-43-Containing Ribonucleoprotein Complexes. (2011) Journal of Biological Chemistry. 286 (2): 1204-15. https://www.jbc.org/action/showPdf?pii=S0021-9258%2820%2956309-6
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Bachelor of Science (B.Sc.): University of Saskatchewan, Department of Biochemistry
Doctorate of Philosophy (Ph.D.): University of Saskatchewan, Department of Psychiatry
Post-doctoral Fellow: University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas
Faculty (Instructor, non-tenure): University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas
2601 Chemin de la Canardière
Québec (Québec)
G1J 2G3
Canada
