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Jean-Pierre Julien,
Ph.D.

Professeur, Département de psychiatrie et neurosciences, Université Laval
Chaire de recherche du Canada en neurodégénérescence
Directeur de l'axe neurosciences intégratives et thérapies expérimentales


Découvertes prometteuses sur la Sclérose Latérale Amyotrophique et autres maladies neurodégénératives

La Sclérose latérale amyotrophique, connue sous le nom de SLA ou maladie de Lou Gherig est une maladie progressive grave qui cause la mort des motoneurones, qui contrôlent les mouvements muscles.

La mort des motoneurones entraine la paralysie, rendant la marche, la parole, la déglutition et éventuellement la respiration impossible.  Il s’agit d’une maladie terminale, sans rémission ni guérison possible, pour l’instant.

Jean-Pierre Julien est un pionnier en recherche sur la SLA

Le professeur Jean-Pierre Julien fut le premier à montrer qu’une désorganisation des neurofilaments peut causer des maladies neurologiques et à développer des immunothérapies pour traiter la SLA. Les souris transgéniques qu’il a développées et qui sont porteuses de mutations similaires à celles observées chez les humains souffrant de SLA sont des modèles de recherche importants.  Ces modèles permettent

  • de mieux comprendre le développement de la maladie et sa progression
  • de trouver des cibles d’intervention pour inhiber cette progression 
  • de tester des nouvelles avenues de traitement.

Des découvertes menant à de nouvelles avenues de traitement

La recherche récente a montré que la SLA est associée à la formation d’aggrégats d’une protéine nommée TDP-43.   Le professeur Julien a découvert que cette protéine s’associait à une protéine régulant l’inflammation, nommée NF-kappaB.  Il a ensuite montré que des médicaments anti-inflammatoires pouvaient ralentir la progression de la maladie chez des souris modèles de SLA.

 Cette découverte a mené à l’identification de composés dérivés d’une plante, Withania somnifera, utilisée en médecine traditionnelle indienne depuis plus de 4000 ans, qui ont sont présentement en phase d’essais cliniques.

La médecine personnalisée, voie d’avenir

L’identification récente de douzaines de gènes mutés chez des personnes atteintes de SLA explique en partie la diversité des formes de SLA, et la divergence dans la réponse aux traitements testés.

 Cette découverte permet maintenant aux chercheurs de développer des approches thérapeutiques basées sur les caractéristiques génétiques, environnementales et le diagnostic clinique de chaque patient.

Le Pr Julien et son équipe visent présentement à identifier et à tester des petites molécules et des anticorps permettant de cibler précisément les protéines en cause dans la SLA.

La multiplication des approches thérapeutiques, rendue possible par la recherche, offre un réel espoir pour les patients souffrant de SLA, mais aussi d’autres maladies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, qui sont aussi accompagnées d’accumulations anormales de protéines, notamment la TDP-43.


La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est un trouble neurodégénératif caractérisé par la perte progressive des neurones moteurs. La plupart des patients atteints de SLA décèdent dans les 5 ans après le diagnostic et il n'y a pas de traitement efficace pour cette maladie.

Environ 90% des cas de SLA sont sporadiques. Les causes génétiques les plus fréquentes de SLA sont des mutations du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) 1 et une expansion d’hexanucléotide répété dans le gène C9ORF72. De rares mutations dans les gènes hétérogènes sont également connues pour être associés à FALS, y compris des mutations dans le gène codant pour la protéine TDP-43.

Malgré l'hétérogénéité génétique de la maladie, une marque commune incontestable de la SLA est l’accumulation cytoplasmique de la TDP-43 dans les neurones affectés. Normalement, la TDP-43 est principalement localisée dans le noyau des cellules.

Le premier objectif de mon programme de recherche est d'élucider les mécanismes qui contribuent à l'apparition et propagation des agrégats de TDP-43 en utilisant des modèles de souris transgéniques uniques générés dans mon laboratoire. Sur la base de notre découverte que TDP-43 est un partenaire de liaison de la sous-unité p65 de NF-κB, nous proposons aussi de clarifier le rôle de NF-kB. Un effort important est consacré à étudier l’agrégation et la propagation du type « prion » de la TDP-43. Nous utilisons la transgénèse et le transfert somatique de gènes par vecteurs viraux AAV pour tester les contributeurs potentiels de la protéinopathie avec TDP-43. Le rôle des exosomes dans le transfert intercellulaire de pathogènes TDP-43 est également étudié.

Le deuxième objectif de mon programme est de développer des traitements innovants pour la SLA basé sur notre découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. Nos efforts sont concentrés sur le développement d’anticorps thérapeutiques à simple brin pour cibler le mal repliement et l’agrégation de protéines impliquées dans la SLA (SOD1 et TDP-43) ainsi qu’à des petites molécules capable d’atténuer l’activité de NF-kB et son interaction avec TDP-43.


Labo Jean-Pierre Julien

Ph.D. Students:
Vincent Picher-Martel
Sunny Kumar
Banshi Nath

Postdocs:
Kallol Dutta
Silvia Pozzi
Prakash Mishra
Pooja Shree Mishra
Senthil Krishnasamy

Research Assistants:
Daniel Phaneuf
Karine Plourde
Pierre Cordeau
Genevieve Soucy
Christine Bareil


Iguchi Y, Eid L, Parent M, Soucy G, Bareil C, Riku Y, Kawai K, Takagi S, Yoshida M, Katsuno M, Sobue G and Julien JP (2016) Exosome secretion is a key pathway for clearance of pathological TDP-43. Brain in press.

Picher-Martel V, Dutta K, Phaneuf D, Sobue G and Julien JP (2015) Ubiquilin-2 drives NF-κB activity and cytosolic TDP-43 aggregation in neuronal cells. Molecular Brain. On line.

Correia AS, Patel P, Dutta K and Julien JP (2015) Inflammation induces TDP-43 mislocalization and aggregation. PlosOne, on line.

Ohta Y, Tremblay C, Schneider JA, Bennett DA, Calon F, Julien JP. (2014) Interaction of transactive response DNA binding protein 43 with nuclear factor kappaB in mild cognitive impairment with episodic memory deficits. Acta Neuropathol Commun. Apr 1;2(1):37. doi: 10.1186/2051-5960-2-37.

Patel P, Julien JP and Kriz J (2014) Early stage treatment with Withaferin A reduces misfolded superoxide dismutase 1 and extends the lifespan in mouse model of ALS. Neurotherapeutics, 12(1):217-33.

Patel P, Kriz J, Gravel M, Soucy G, Bareil C, Gravel C, Julien JP (2014) Adeno-associated Virus-mediated Delivery of a Recombinant Single-chain Antibody Against Misfolded Superoxide Dismutase for Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Mol Therapy 22 498-510.

Swarup V, Audet JN, Phaneuf D, Kriz J and Julien JP (2012) Impaired sciatic nerve regeneration following axotomy in TDP-43 transgenic mouse models of ALS. J Neurosci. 32:18186-18195.

Millecamps S and Julien JP (2013) Axonal transport deficits and neurodegenerative diseases. Nat Reviews Neurosci. 4, 161-176.

Swarup V, Phaneuf D, Bareil C, Robertson J, Kriz J and Julien J.-P. (2011) Pathological hallmarks of ALS/FTLD in transgenic mice produced with genomic fragments encoding wild-type or mutant forms of human TDP-43. Brain 134: 2610-2626.

Swarup V., Phaneuf D., Dupré N., Petri S., Strong M., Kriz J. and Julien J.-P. (2011) Deregulation of TDP-43 in ALS triggers nuclear factor-κB-mediated pathogenic pathways. J Exp Med, 208(12):2429-2447.


Dr. Julien est reconnu comme un expert dans le domaine de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Il a obtenu son Ph.D. du département de biochimie de l'université McGill et a effectué un stage postdoctoral au National Institute for Medical Research à Londres. De 1989 à 2003, il fut Professeur au Centre de recherche en Neurosciences de l'Université McGill. Il détient une chaire de recherche du Canada à l'université Laval depuis 2003. Il a publié plus de 200 articles scientifiques dont plusieurs dans des revues à haut facteur d'impact comme Cell, Neuron, Science, Nature, J Exp Neurol etc...Il a reçu de prestigieux prix comme le Sheila Essey Award de l'American Academy of Neurology, le prix Léo-Pariseau et le prix Jonas Salk de March of Dimes. Il est membre de l'Académie canadienne des sciences de la santé et de la société royale du Canada. Il est mebre du Packard Center for ALS Research at Johns Hopkins. Il fut membre du conseil de l'Institut de génétique des IRSC et du comité de sélection de la fondation Gairdner. Depuis 2005, il est l'organisateur du symposium annuel sur la SLA de la Fondation André-Delambre. Il a contribué de façon importante aux connaissances sur les mécanismes pathogéniques de la SLA. Il fut le premier à rapporter que la déorganisation des neurofilaments peut causer la dégénérescence des motoneurones et à tester des approches d'immunisation pour le traitement de la SLA. Il a découvert une nouvelles cible thérapeutique pour la SLA qui implique une voie de la réponse immunitaire. Ses travaux servent à déveopper de nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.


2000 Sheila Essey Award for research on ALS from the American Academy of Neurology.
2003 Personnalité de La Presse. Semaine du 13 avril 2003. 
2003 Chaire de recherche du Canada en neurodégénérescence (Tier 1)
2010 Chaire de recherche du Canada en neurodégénérescence (Tier 1)
2009 Membre de l'académie canadienne des sciences de la santé 
2012 Médaille du Jubilée de la reine Elizabeth II 
2013 Prix Léo-Pariseau de l’ACFAS 
2013 Lauréat scientifique de l’année 2013 Le Soleil/Radio-canada 
2014 Jonas Salk Award from March of Dimes Canada 
2016 Membre de la Société royale du Canada 


Mots-clés: 

sclérose latérale amyotrophique, démence fronto-temporale, immunothérapie, anticorps simples brins, neurofilament, souris transgéniques, withaférine, neuroinflammation



 
 
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